Vacunas multivalentes basadas en antígenos inactivados

Los antígenos inertes, tanto a subunidades, proteínas recombinantes, bacterinas, toxoides y virus inactivados requieren necesariamente de adyuvantes como parte de la formulación vacunal para poder inducir una respuesta inmune protectora y células de memoria, que es el objetivo final del proceso de vacunación. Este requerimiento nos obliga a seguir trabajando en nuevas formulaciones que sean diseñadas para propósito, sencillas de preparar, económicas, seguras, biodegradables y, sobre todo, eficaces.
Los adyuvantes se pueden clasificar en dos categorías generales: sistemas de “delivery” y potenciadores inmunes. Los primeros son aquellos que permiten la liberación controlada del antígeno o un efecto de depósito, aunque también pueden potenciar la inmunogenicidad desencadenando procesos inflamatorios por el daño directo sobre el tejido que provocan en el sitio de inyección.
Estos adyuvantes incluyen compuestos de aluminio, liposomas, emulsiones oleosas, virosomas y complejos estimulantes inmunológicos (ISCOM).
Los adyuvantes potenciadores de la inmunidad, por otro lado, estimulan directamente el sistema inmune innato. Pueden ser, por ejemplo, saponinas, citoquinas, ácidos nucleicos, productos bacterianos, lípidos, etc. Se trata de ligandos de los receptores de reconocimiento de patrones (PRR, por sus siglas en inglés, de Pattern Recognition Receptor) que están presentes en las células del sistema inmunitario innato, y cuya función consiste en identificar moléculas asociadas con patógenos microbianos, así como otras señales de peligro incluso producidas por el mismo organismo, dando inicio a la respuesta inmune.
La activación de los PRR inicia la cascada de respuestas que permiten la activación de las células presentadoras de antígenos, para que activen a los linfocitos T en lo que será la respuesta de inmunidad específica contra ese antígeno particular. Sin embargo, hoy sabemos que no es tan simple.
Para inducir células T y lograr memoria inmunológica T y B, que es la base del éxito de la vacunación, hay que activar la inmunidad innata y desde allí la adquirida, y para ello es requisito estricto estimular en una misma célula presentadora de antígeno dos o más PRR. De hecho, los PRR también pueden regularse negativamente entre sí, especialmente cuando se trata de diferentes tipos de patógenos. Esto se observa cuando, por ejemplo, la infección previa por virus aumenta la susceptibilidad posterior a la infección bacteriana debido a la interferencia con la señalización de los receptores de tipo TOLL (TLR), un tipo de PRR.
En la teoría de sistemas de señalización, este mecanismo de regulación se conoce como “detección de coincidencia”, lo que reduce las posibilidades de detección falsa. Por ejemplo, cuando un sensor detecta una señal en medio de un ruido aleatorio, existe una probabilidad de que la señal detectada sea realmente “ruido de fondo”.
Sin embargo, si se requieren dos sensores para detectar simultáneamente una señal, la probabilidad de detectar falsamente el ruido se reduce.
Además de restringir el daño al huésped al ser estrictamente dependiente de la activación de dos o más vías de PRR, la detección de un patógeno por múltiples PRR confiere robustez al sistema inmune innato.
La detección de patógenos a través de múltiples PRR permite la generación de una respuesta eficiente con mínima inmunopatología.
Nuestra idea a la hora de desarrollar nuevos adyuvantes consiste en combinar ambos tipos de adyuvantes para proporcionar simultáneamente componentes de potenciación inmune y de administración (delivery). Un desafío para aquellos que desarrollamos adyuvantes consiste en diseñar la formulación más apropiada cuando se busca inducir la respuesta inmune contra dos patógenos que cuentan con mecanismos inmunes opuestos para lograr protección. Nuestra estrategia, en estos casos, es la de trabajar en base a partículas de diferente diseño. Imaginemos que tenemos que formular una vacuna contra un antígeno “A”, que debe inducir anticuerpos circulantes en grandes cantidades, sostenido en el tiempo; o sea una respuesta de tipo humoral, con un “perfil Th2” por el tipo de célula T colaboradora y el patrón de citoquinas requerido.
Por otro lado, la respuesta protectora contra otro antígeno, “B” debe ser de tipo Th1, esto implica anticuerpos con actividad neutralizante y también que sean capaces mediar citotoxicidad, esto requiere inducción de células CD4+ productoras de IFN-gamma e IL-12 y de ser posible, células con actividad citotóxica específica (CD8+). Para inducir este tipo de células CD8+ con un antígeno inactivado la única opción es lograr que la presentación ocurra en clase I lo cual es posible, por ejemplo, logrando el “escape” del antígeno en cuestión de la vesícula digestiva. Y todo esto debe lograrse en una sola y única vacuna. En estas tecnologías estamos trabajando, y este es el desafío que enfrentamos: en el diseño de nanopartículas asociadas específicamente al antígeno y a determinados agonistas de los receptores PRRS a fin de lograr que cada partícula de adyuvante-inmunomodulador-antígeno sean tomados por una misma APC y desencadenen la respuesta inmune esperada.