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¿QUÉ OCURRE DESPUÉS DE LA TUBERCULINIZACIÓN?

El rol de las células B de memoria en el aumento de los niveles de anticuerpos

Las investigaciones para diseccionar los mecanismos moleculares y celulares de la memoria inmunológica abrirán nuevos enfoques en el desarrollo de vacunas que mejoran el inmunodiagnóstico.

Dra. Alejandra Capozzo
Investigadora Principal de CONICET
Vicepresidenta de la Asociación Argentina de Inmunología Veterinaria

La tuberculosis bovina (TB) es una enfermedad crónica de los animales provocada por una bacteria llamada Mycobacterium bovis (M. bovis), que guarda estrecha relación con las bacterias causantes de tuberculosis humana y aviar.
Puede afectar a prácticamente todos los mamíferos, en los que provoca un deterioro del estado general de salud, muy a menudo tos y, a la larga, la muerte.
El nombre de “tuberculosis” proviene de los nódulos, llamados “tubérculos”, que se forman en los ganglios linfáticos del animal afectado.

¿Cómo se diagnostica la tuberculosis bovina?

La prueba cutánea de PPD (sigla en inglés de Derivado Proteico Purificado) consiste en medir la reacción inmunitaria tras la inyección intradérmica de una pequeña cantidad de antígeno.
Esta prueba, también llamada “tuberculinización”, es la principal prueba de diagnóstico ante-mortem para la detección de la infección por M. bovis. Se desarrolló por primera vez a fines del siglo XIX y ha sido un pilar de los programas de erradicación y control de la tuberculosis bovina en todo el mundo.
Asimismo, la prueba de tuberculina intradérmica se usa ampliamente para el diagnóstico de infección por M. tuberculosis en humanos. El diagnóstico definitivo requiere el cultivo de bacterias en laboratorio, proceso que exige por lo menos ocho semanas. En el Manual de Normas para las pruebas de diagnóstico y las vacunas para animales terrestres de la OIE hay instrucciones detalladas sobre la elaboración de tuberculina y el cultivo de M. bovis.

La prueba de tuberculina y el diagnóstico serológico

En la tuberculosis animal, el uso de ensayos serológicos junto con TST ha revelado un efecto sorprendente del PPD en la respuesta humoral. Numerosos estudios han demostrado que la administración de PPD conduce a un fuerte aumento de los niveles de anticuerpos contra antígenos micobacterianos en bovinos o cérvidos infectados con M. bovis, pero no en animales no infectados, lo que sugiere la implicación de las células B de memoria.
Los niveles de anticuerpos generalmente se incrementan de 1 a 2 semanas después de la inyección de PPD y puede persistir durante varias semanas o muchos meses dependiendo del tipo de tuberculinización realizada, por ejemplo, si se realiza la prueba comparativa, la prueba de tuberculina única, la dosis y calidad de la PPD, estadio de la enfermedad y antígenos utilizados en el ensayo serológico.
Es importante destacar que la administración de PPD no solo mejora los niveles de anticuerpos preexistentes a la tuberculinización, sino que también provoca respuesta humoral en ganado seronegativo durante la fase previa a la seroconversión en caso de una infección reciente por M. bovis, lo que aumentaría sustancialmente la sensibilidad de los ensayos serológicos para la tuberculosis bovina.
En bovinos infectados experimentalmente con M. bovis, la respuesta de anticuerpos potenciados con TST incluyen isotipos IgM, IgG e IgA contra una variedad de antígenos proteicos y no proteicos, como ESAT-6, CFP10, Acr1, MPB59, MPB64, MPB70, MPB83 y LAM. La PPD contiene estos antígenos o sus derivados capaces de reactivar las células B de memoria en los animales infectados, provocando respuestas de anticuerpos secundarios.
La respuesta anamnésica inducida por la PPD en bovinos involucra las subclases IgG1 e IgG2, con una respuesta IgG1 predominante a un epitope lineal dentro de los residuos 51-70 de la proteína MPB70.
El patrón de reactividad de anticuerpos inducidos por TST, sin embargo, es poco probable que refleje el espectro de especificidad completo de las células B de memoria generadas en la tuberculosis bovina.
Estudios recientes demuestran que el repertorio de células B de memoria puede ser más amplio que el repertorio de células plasmáticas, lo que implica que los perfiles de reconocimiento serológico pueden no ser necesariamente equivalentes a los de las células B de memoria reactivada.

¿Qué sucede con la inmunidad celular?

La inmunidad celular en la tuberculosis también puede verse afectada por la administración de PPD.
Existen resultados experimentales que demuestran que las inyecciones repetidas de PPD conducen a desensibilización gradual a lo largo del tiempo en primates no humanos infectados con M. tuberculosis.
O sea que luego de repetidas aplicaciones de tuberculina, podrían comenzar a aparecer resultados negativos falsos.
A diferencia de la inmunidad celular, pre y particularmente post-tuberculinización, las respuestas de anticuerpos en bovinos infectados con M. bovis se asocian típicamente con la presencia de lesiones macroscópicas y una alta carga micobacteriana en los tejidos afectados.
Las células B de memoria se generan independientemente de la manifestación o etiología de la enfermedad ya que las respuestas de anticuerpos anamnésicos pueden obtenerse por exposición. a antígenos micobacterianos, como PPD o micobacterias vivas.
También se ha informado una estrecha asociación entre las respuestas de anticuerpos de memoria y la presencia de lesiones visibles para los hospedadores no bovinos de la infección por M. bovis.

Nuevos horizontes

La expresión de la memoria de células B después de la aplicación de PPD en tuberculosis bovina ofrece beneficios estratégicos para el diagnóstico serológico.
La sensibilidad de los ensayos de anticuerpos es evidentemente mejorada cuando se usan muestras tomadas luego de la administración de PPD.
Es importante destacar que la especificidad de los ensayos serológicos no se ve comprometida, ya que la inyección intradérmica de PPD no puede provocar anticuerpos en ausencia de células B de memoria en animales no infectados.
Dado que las respuestas de sensibilidad retardada que medimos luego de aplicar la tuberculina se desarrollan en la infección temprana por M. bovis y las respuestas de anticuerpos se pueden detectar en la mayoría de los no reactores de TST en la tuberculosis avanzada, el uso combinado de serología y TST podría, una vez realizadas las validaciones pertinentes, maximizar la sensibilidad del algoritmo de prueba paralelo para identificar más animales infectados sobre el espectro de la enfermedad.
Las investigaciones futuras destinadas a diseccionar los mecanismos moleculares y celulares de la memoria inmunológica en enfermedades micobacterianas de humanos y animales abrirán nuevas direcciones para proporcionar enfoques avanzados y herramientas para el desarrollo de vacunas e inmunodiagnósticos mejorados.

En resumen

Luego de la infección por M. bovis, los bovinos desarrollan células B de memoria productoras de IgM, IgG e IgA específicas con la capacidad de diferenciarse rápidamente en células plasmáticas productoras de anticuerpos ante la reexposición a antígenos de M. bovis.
Este efecto no se verifica en animales sanos. Por otro, las inyecciones repetidas de tuberculina pueden llevar a una a desensibilización gradual a lo largo del tiempo, dando resultados negativos falsos. Estas evidencias sugieren que combinar el uso de la tuberculinización con la medición de anticuerpos específicos permitiría una mejor identificación de los animales con tuberculosis.

Artículo adaptado de “Memory B cells and tuberculosis” por K.P. Lyashchenkoa y colaboradores, en Veterinary Immunology and Immunopathology (2020).
Solicitar el resto de la Bibliografía consultada a redaccion@motivar.com.ar.

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