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NOVEDADES DESDE LA INMUNOLOGÍA

Vacunación contra patógenos endémicos

Al vacunar a campo animales infectados es necesario rediseñar los estímulos innatos que se incorporarán al adyuvante y/o hacer un estudio profundo de los antígenos para poder evitar la generación de AMB.

Dra. Alejandra Capozzo*
Asociación Argentina de Inmunología Veterinaria (AAIV).

A la hora de desarrollar vacunas para animales efectivas a campo surge el problema de la endemicidad, por lo que muchas veces terminamos vacunando animales contra enfermedades que para ellos ya son crónicas o persistentes.
Se ha visto que las respuestas de anticuerpos son transitorias después de la vacunación en individuos que han padecido infecciones naturales.
En este trabajo explicaremos por qué las vacunas tal y como están pueden no funcionar a campo en animales seropositivos para esa enfermedad. Este resumen incluye estrategias planteadas a la hora de desarrollar una vacuna que se va a aplicar en animales infectados, basándose en la evidencia que hay en Malaria, donde el escenario es similar a otros que vemos en el campo, en cuanto que hay que diseñar una vacuna que sea eficaz en un ambiente endémico.

¿Qué es lo que vieron con Malaria?

El enfoque más avanzado para Malaria es la vacuna RTS, subunidad S que contiene la proteína circumsporozoito (CSP). Los estudios preliminares revelaron que la vacunación en adultos con malaria producía respuestas de anticuerpos robustas en las cuales el 86% estaban protegidos del desafío posterior con Plasmodium.
Aunque los títulos de anticuerpos específicos de CSP gradualmente disminuían, estos hallazgos iniciales mostraron la promesa realista de una vacuna escalable contra la malaria. Sin embargo, en el estudio de análisis de la eficacia de la vacuna en el campo se encontró que solo el 34% de los adultos seropositivos (que habían sido infectados por Plasmodium) a quienes se les administró vacuna, fueron protegidos de la primera ronda de natural de infección. Seis meses después de la vacunación RTS, los títulos de anticuerpos y la protección epidemiológica disminuyeron a niveles insignificantes.
Aunque es difícil concluir con certeza -sin una comparación lado a lado-, estos datos sugieren que la capacidad de los individuos sin contacto previo con Plasmodium en montar y mantener una respuesta protectora después de la vacunación es más alto que el de individuos con infecciones previas con Plasmodium.
Estos hallazgos sugieren, además, que las exposiciones al Plasmodium natural pueden alterar la capacidad de respuesta de las células B, ya sea directa o indirectamente, y encontraron células B de memoria atípicas.
Esto se ha visto con otros parásitos, bacterias y algunos virus.

¿Qué son las células B de memoria atípica (AMB)?

Las células B de memoria atípica (AMB) son un subconjunto de linfocitos B inusual detectado en el contexto de ciertas infecciones y trastornos autoinmunes, que incluyen VIH, VHC, tuberculosis, malaria, artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico, entre otras.
Estas son células que han realizado el “switch” ante el contacto con el antígeno, pero que carecen de la expresión de CD21, una proteína de la membrana de la células B imprescindible para que se formen los centros germinales y se produzcan anticuerpos; y del marcador distintivo de células B de memoria que colabora en mantener la memoria inmunológica (en humanos, CD27). Las AMB expresan el factor de transcripción T-bet e IFN-γ, también características de las células T Th1 CD4 +.
Debido a su escasa capacidad funcional tras la reestimulación in vitro con ligandos de receptores B, las AMB son células B disfuncionales
Se ha propuesto que el aumento de las frecuencias de estas células puede ser consecuencia del agotamiento de las células B provocado por la inflamación y la estimulación crónicas, trazando paralelos con agotamiento de células T durante infecciones virales crónicas.
El impacto de las infecciones bacterianas intracelulares crónicas, incluida la de Mycobacterium tuberculosis (Mtb), en las células B no se ha estudiado en detalle en parte porque había poca evidencia de un papel directo de los anticuerpos en la inmunidad a estos patógenos.
Sin embargo, el interés en la biología de las células B de las infecciones por Mtb aumentó con la demostración de que las células B juegan un papel clave en la regulación de las respuestas de las células T en la tuberculosis.
En individuos con infección tuberculosa latente o activa se ha encontrado que las células B específicas son AMB, y que el mantenimiento de esas AMB requeriría de la presencia de la bacteria o componentes bacterianos.

¿Qué sucede en individuos con ciertas infecciones crónicas?

Existe un aumento progresivo en la frecuencia de las células B de memoria atípicas, equilibrado por una disminución relativa en las células B de memoria clásica. Estas células B de memoria atípicas podrían ser la clave para comprender por qué las respuestas de anticuerpos son transitorias después de la vacunación en individuos que han padecido infecciones naturales.
Un segundo hallazgo que puede afectar la fugacidad de la inmunidad es la aparición de un fenotipo inusual de células T foliculares auxiliares (Tfh).
Las Tfh circulantes de individuos inmunes a Plasmodium están preparadas para secretar interferón- y promover la expresión de T-bet en células B de memoria atípica. Los altos niveles de expresión de T-bet (un factor de transcripción) en las células B de memoria atípica están asociados con una señalización disminuida del receptor de las células B y un cambio de la expresión algunos isotipos de IgG. En algunos casos, la expresión de T-bet limita la capacidad de las células B en diferenciarse en los centros germinales…
¿El resultado?
Disminuyen los títulos de IgG. Por lo tanto, la malaria severa está asociada con un ambiente inflamatorio que resulta en una respuesta inmune adaptativa defectuosa.

¿Cómo se puede lograr inmunidad en presencia de estas AMB?

Primero, el resultado de la respuesta inmune cambia mucho con las exposiciones al patógeno. El desarrollo de vacunas mediante pruebas en poblaciones “naive” (que nunca se infectaron) puede no ser completamente predictivo de la respuesta en áreas endémicas.
En este sentido, puede ser necesario comprometer productivamente las células B de memoria atípicas para ‘despertarlas’ para producir células plasmáticas vivas, o para evitarlas por completo y dirigirse a las poblaciones de memoria clásicas. Esta última estrategia dependería de la existencia de al menos algunas especificidades de antígeno no superpuestas entre las células B de memoria atípicas y clásicas.
La mejor manera de despertar las células B de memoria atípicas está lejos, claro, pero la participación de ciertos patrones de patrones moleculares o sensores de patrones moleculares asociados podría hacerlo posible.
La selección de adyuvantes adecuados y estímulos de la inmunidad innata puede influir en gran medida en el programa de supervivencia comprometido por las células plasmáticas y la duración de la inmunidad.
Por lo tanto, la selección de adyuvantes adecuados y los estímulos adecuados de la inmunidad innata, que es la inicia la inmunidad adquirida, puede influir en gran medida en el programa de supervivencia que participan las células plasmáticas y la duración de la inmunidad.
Un segundo escenario, y potencialmente más problemático, es que las restricciones inherentes dentro del repertorio de la línea germinal de los animales que queremos vacunar o los mecanismos de evasión de patógenos impiden respuestas duraderas a ciertos antígenos. Este es un punto no menor a tener en cuenta.

Conclusión

A la hora de vacunar a campo animales infectados es necesario rediseñar los estímulos innatos que se van a incorporar al adyuvante y/o hacer un estudio profundo de los antígenos para poder evitar la generación de las AMB. Este es un gran desafío para los científicos.

* La autora es Investigadora Principal del CONICET. Vicepresidente de la Asociación Argentina de Inmunología Veterinaria. Jefe del Grupo de Inmunología Veterinaria Aplicada del Instituto de Virología e Innovaciones Tecnológicas (IVIT) INTA-CONICET.

Las bases inmunológicas de las infecciones crónicas

Para muchos patógenos, la exposición inicial de un individuo conduce a una inmunidad de por vida. Este fenómeno, la memoria inmunológica, está codificada en parte por una población de células B de memoria de larga duración y alta afinidad que, tras la reexposición al mismo patógeno, son responsables de la producción de anticuerpos protectores de alta afinidad y en grandes cantidades. Sin embargo, no todos los patógenos inducen inmunidad protectora y para tales patógenos la infección se vuelve crónica. Ahora se sabe que muchas infecciones crónicas están asociadas con alteraciones en la composición del compartimento de células B de memoria. De hecho, las infecciones crónicas, el VIH, el paludismo y la tuberculosis están asociadas a grandes expansiones en una población inusual o atípica de las células B de memoria.

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