La situación de resistencia antihelmíntica es crítica en Argentina. El fármaco más comprometido es la ivermectina (93.5% de los establecimientos), aunque también alcanza al ricobendazole (27.9% de los establecimientos); siendo el levamisole el único antiparasitario que aún no tiene reporte de resistencia para productos veterinarios en bovinos.
A pesar del actual escenario de resistencia, el uso de antihelmínticos continúa siendo una de las herramientas clave en el control parasitario y la alternativa más práctica para su aplicación a campo.
Es imprescindible buscar nuevas estrategias para optimizar el uso de los antihelmínticos disponibles, tanto para minimizar las probabilidades de una falla terapéutica en el contexto de resistencia parasitaria, como para retardar el desarrollo de la misma. Es imprescindible también el uso racional de los antiparasitarios para mantener su eficacia y vida útil, y así lograr un balance entre productividad y sustentabilidad.
Combinación de fármacos
En este contexto y teniendo en cuenta que la combinación de fármacos es una estrategia farmacológica exitosa muy utilizada con otro tipo de drogas como es el caso de anticancerígenos o de antimicrobianos, y con el objetivo de minimizar las probabilidades de un fracaso terapéutico tras el tratamiento, el uso de combinaciones de antihelmínticos que incluyen varios principios de actividad nematodicida con diferente mecanismo de acción/resistencia es una estrategia válida en busca de optimizar el control parasitario.
Uno de los objetivos de combinar fármacos podría ser aumentar el espectro de los componentes de la combinación, pero es importante aclarar que en esta oportunidad nos referimos a combinaciones de principios activos con acción nematodicida (sólo contra nematodos).
Su utilización se basa en que los rumiantes se ven afectados por infecciones parasitarias mixtas (incluyendo diferentes géneros de parásitos GI), por lo tanto, dentro de una población parasitaria pueden coexistir sub-poblaciones con resistencia individual a diferentes fármacos.
Así, el uso simultáneo de dos o más fármacos podría derivar en un efecto antihelmíntico “cruzado” a partir del cual se logre un efectivo control parasitario.
Las posibilidades de encontrar en una población parasitaria un parásito que sea portador de dos o más mecanismos de resistencia (a dos de los principios activos incluidos en la formulación), es mucho más baja que la posibilidad de encontrar un parásito que manifieste un mecanismo de resistencia (por ej. una mutación puntual en el gen de la ß-tubulina que le confiera resistencia a los benzimidazoles).
De esta forma, la supervivencia de parásitos con genotipo resistente será mucho menor tras el uso de un producto combinado, que tras el tratamiento con un solo fármaco (Figura 1). Estos pocos parásitos, de existir, serían “diluidos” por los parásitos no seleccionados por el tratamiento (en refugio), retardando el predominio de los genes de resistencia en la población parasitaria. En este sentido, las combinaciones antihelmínticas podrían lograr un control efectivo de todos los nematodos GI, especialmente retrasando el desarrollo de resistencia y controlando poblaciones parasitarias resistentes.
Ventajas
La Asociación Mundial para el Avance de la Parasitología Veterinaria (WAAVP) definió que las ventajas del uso de combinaciones nematodicidas requieren que los mecanismos de acción de los antiparasitarios a combinar deben ser diferentes (pertenecer a distintos grupos químicos, como por ejemplo una lactona macrocíclica-ivermectina- y un benzimidazole-ricobendazole-), los mecanismos de resistencia a los principios activos incluidos en la formulación deben ser diferentes, que exista una importante población parasitaria en refugio (proporción de la población parasitaria no expuesta al tratamiento antihelmíntico ) y que los genes para resistencia sean raros en la población tratada.
Considerando estos “requisitos”, es fundamental que el uso de combinaciones de fármacos nematodicidas sea siempre una decisión del profesional veterinario.
Investigaciones en Tandil
En los últimos años, en el Laboratorio de Farmacología del CIVETAN, FCV, UNCPBA, hemos evaluado las posibles interacciones farmacocinéticas (a nivel de la absorción, distribución, metabolismo, eliminación) y/o farmacodinámicas (eficacia antihelmíntica) que pueden ocurrir entre diferentes antihelmínticos luego de su co-administración y que obviamente, podrían afectar el resultado final de un tratamiento. Además, lo hemos hecho en diferentes escenarios representativos de la situación real de la resistencia antihelmíntica en los establecimientos ganaderos comerciales de la Argentina.
Evaluamos diferentes combinaciones nematodicidas en diversos escenarios siempre co-administrando antihelmínticos de distintos grupos químicos como lactonas macrocíclicas (ivermectina o abamectina), benzimidazoles (ricobendazole inyectable, oxfendazole oral o albendazole oral), imidazotiazoles (levamisole) y derivados del aminoacetonitrilo (monepantel oral). Se realizaron ensayos en establecimientos ganaderos comerciales co-administrando (con dos jeringas por separado y a dosis terapéutica de cada antiparasitario) ivemectina+ricobendazole, ivermectina+levamisole, ricobendazole+levamisole, abamectina+oxfendazole, monepantel+ricobendazole, entre otras.
Con respecto al estudio farmacocinético, los perfiles de concentraciones plasmáticas de cada antihelmíntico evaluado no mostraron diferencias luego de la administración en forma única o combinada, lo que indica la ausencia de interacciones farmacocinéticas entre los antihelmínticos testeados. En todos los casos se vió una mayor eficacia antihelmíntica (efecto aditivo) luego del tratamiento combinado en comparación a la administración de cada antiparasitario en forma única.
Es importante tener en cuenta que idealmente todos los antihelmínticos en la combinación deberían tener alta eficacia contra todos los géneros parasitarios presentes (nos debemos adelantar al desarrollo de resistencia); que cada género debe ser susceptible a, al menos, uno de los antihelmínticos en la combinación y que la eficacia es limitada ante la presencia de un género multi-resistente (resistente a ambos antihelmínticos).
Luego de varios ensayos, podemos decir que entre los posibles usos de las combinaciones nematodicidas (que incluyan componentes con diferentes mecanismos de acción) se encuentran:
- Tratamiento antihelmíntico de ingreso al establecimiento.
- Maximizar la eficacia del tratamiento.
- Retardar el desarrollo de resistencia antihelmíntica.
- “Manejar” la resistencia en un establecimiento, controlando poblaciones parasitarias resistentes.
Conclusión
Considerando que el desarrollo de nuevas moléculas antihelmínticas es un proceso que requiere una enorme inversión en tiempo y dinero, es necesario buscar alternativas para un uso sustentable de los antihelmínticos disponibles.
También sabemos que la limitada implementación de sistemas de monitoreo de parasitosis bovina (para decidir la necesidad de tratamiento) y la falta de diagnóstico de resistencia en los campos ganaderos, determina que se continúen utilizando antihelmínticos que son inefectivos, comprometiendo la productividad del rodeo.
El inadecuado control parasitario por presencia de parásitos resistentes tiene un impacto negativo en la productividad de los terneros, generando importantes pérdidas económicas tanto en el feedlot como en los sistemas pastoriles de producción de carne.
En este contexto, las combinaciones nematodicidas pueden ser una herramienta útil para optimizar el control parasitario en campos ganaderos comerciales con un gran impacto en la producción.
Sin embargo, para asegurar que esta estrategia sea efectiva y sostenible, es imprescindible abandonar definitivamente el uso “a ciegas” de antihelmínticos, basando el Control Parasitario en el Diagnóstico Previo, tanto de la enfermedad parasitaria, como de la resistencia en cada establecimiento, considerando cada situación individual, para lo cual es fundamental que dicho control sea realizado por profesionales veterinarios. De esta forma, se puede “diseñar” la combinación según las condiciones particulares de cada campo.
Sólo de esta manera, y sumado al trabajo en conjunto entre la academia, la industria farmacéutica y los veterinarios, se puede asegurar que las combinaciones antihelmínticas sean una herramienta útil y sustentable para optimizar el control parasitario a campo.
