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Actualización sobre bioequivalencia de medicamentos veterinarios

En la Academia Nacional de Agronomía y Veterinaria, se realizó un Workshop para discutir sobre la aplicación de pruebas de bioequivalencia en el desarrollo y registro de los productos.

JORGE ERRECALDE
jerrecal@yahoo.com
INCAM

Errecalde: “La producción de medicamentos ha tenido un desarrollo explosivo en la segunda mitad de siglo pasado”.

Errecalde: “La producción de medicamentos ha tenido un desarrollo explosivo en la segunda mitad de siglo pasado”.

El pasado 1 de septiembre se llevó adelante, en la sede de la Academia Nacional de Agronomía y Veterinaria un Workshop sobre bioequivalencia de medicamentos veterinarios. Las actividades involucraron a quien escribe y a otros reconocidos profesionales: el Dr. Enrique Formentini detalló aspectos de la bioequivalencia y sus formas de demostración para darle paso a al Dr. Sergio Sánchez Bruni, con quien ejemplificamos -con resultados experimentales- determinaciones de bioequivalencia y bioinequivalencia, resaltando la importancia de las mismas en la eficacia terapéutica de diversos productos.
Posteriormente, la Dra. Laura Sbordi esclareció aspectos vinculados a la importancia de este tipo de estudios en el registro de fármacos y el Dr Javier Pardo detalló actividades de la Fundación PROSAIA y del grupo de fármacos de esa Fundación, el cual trabajó en la redacción de la Guía de Bioequivalencia; primer documento en castellano que desarrolla este tipo de metodología y que está siendo analizado por el CAMEVET para su implementación regional. Finalmente, el Profesor Eduardo Mariño Hernández, Catedrático de Farmacia Galénica de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Barcelona, disertó sobre puntos críticos en el diseño de estudios de bioequivalencia.
Vale mencionar también que del Workshop participaron: Juan Carlos Aba; Milena Aguirre; Mariano Allignani, Lenadra Alonso, Gustavo Belinghi, Jorge Dale, Jorge Errecalde, Martín Etchegoyen, Enrique Formentini, Andrea Fraga, Eduardo Mariño Hernández, Alejandro Martínez Shedden, Javier Pardo, Rodolfo Perotti, Patricia Romano, Sergio Sánchez Bruni, Laura Sbordi, Guillermo Trentalance, Juan Trinidad, Natalia Venturini, Gustavo Zimmermann.
Posteriormente, se generó un documento consenso sobre la importancia de la bioequivalencia en el desarrollo farmacéutico.
Antes de compartir ese resumen, vale aclarar que los profesionales mencionados asistieron al encuentro a título personal y no en representación de empresas privadas ni organismos oficiales.
Asimismo corresponde dejar en claro que la Academia Nacional de Agronomía y Veterinaria no se hace responsable del contenido de las presentaciones ni de la documentación generada, que es exclusiva responsabilidad de las personas que a ella suscribieron.
Documento de consenso
La Farmacología es una de las ciencias que más rápidamente crece desde hace varias décadas. La producción de medicamentos ha tenido un desarrollo explosivo en la segunda mitad de siglo pasado.
El desarrollo y registro de medicamentos tanto para su uso humano como en animales debe cumplir con una serie de requerimientos esenciales, pero que podemos resumir como de aseguramiento de Calidad, Seguridad y Eficacia.
El desarrollo de un nuevo fármaco debe cumplimentar una serie de pasos, todos vinculados a las Buenas Prácticas, que deben ser suficientemente exigentes a efectos de salvaguardar la Salud Pública y la Salud en general, dentro de la filosofía de “Una Salud”.
Ese desarrollo consume una gran cantidad de tiempo y dinero, por lo que, quien invierte en uno original y lo patenta, goza, posteriormente a la introducción en el mercado, de un período de cobertura, que otorga la patente y que varía en general entre no menos de 6 ni más de 10 años en los diversos países.
Posteriormente a la extinción del período de protección, otras empresas podrán beneficiarse de los conocimientos generados por el propietario del producto original y, por supuesto ampliar la base de conocimiento sobre ese fármaco. Surgen así los productos genéricos y las alternativas farmacéuticas.
También productos que, no siendo genéricos ni alternativas farmacéuticas, utilizan en su formulación la misma molécula.
Para entender lo antedicho, definiremos como productos “originales” aquellos que han sido desarrollados a partir de una droga original con pruebas de potencia, estabilidad, farmacocinética, eficacia, seguridad y residuos con período de retirada establecido, todo comprobado por ensayos clínicos que cumplan con los requerimientos y que sean aceptados por las autoridades regulatorias. Mientras que definimos como “genéricos” a aquellos que utilizan el mismo fármaco, a la misma concentración, forma farmacéutica, vía de administración, posología e indicación terapéutica que el original y que demuestran ser bioequivalentes.
Como equivalente farmacéutico definiremos al producto que tiene todas las características del genérico pero sin bioequivalencia comprobada y debe necesariamente cumplimentar todas las exigencias por las que ha pasado un producto original, demostrando su calidad, seguridad y eficacia.
Ahora bien, para hablar de bioequivalencia debemos definir biodisponibilidad, que es la cantidad de fármaco que llega a la circulación sistémica luego de su administración y la velocidad a que lo hace. Bioequivalencia es la similitud en biodisponibilidad de dos fármacos de composición similar, cuando son administrados por la misma vía, en la misma especie y en dosificación equimolar. Esa similitud de perfiles de biodisponibilidad permitiría inferir que sus eficacias clínicas son equivalentes también.
La bioequivalencia es, por lo tanto, una herramienta fundamental para la evaluación de formulaciones que pretendan ser consideradas genéricas. Es el parámetro fundamental para considerar la intercambiabilidad entre fármacos.
Pequeñas modificaciones en la fórmula de un medicamento que no modifican su farmacocinética permitirían, si se demuestra bioequivalencia entre el primero y el modificado, que la nueva fórmula ocupe el lugar de la anterior sin recurrir a un desarrollo completo.
Existe bioequivalencia entre productos o vías de administración, cuando, bajo condiciones experimentales idénticas y controladas, la biodisponibilidad de los mismos solamente difiere dentro de límites no significativos estadísticamente. Clave: estos límites deben ser definidos previamente.
Un punto crítico y científicamente considerado como válido, es que cuando un activo de una formulación test alcanza la circulación sistémica a la misma velocidad y magnitud que el activo de una formulación de referencia, la disponibilidad local, es decir en el sitio de acción, será similar para ambos activos, test y referencia. Esa similitud es la base para asumir bioequivalencia.
Cambios en los componentes inertes o en el proceso de manufactura de un producto veterinario pueden tener gran incidencia en la biodisponibilidad.
En estos casos, se debería demostrar bioequivalencia, si se pretende que los nuevos componentes/procesos no tendrán incidencia en la farmacocinética ni farmacodinamia de la formulación.

Cambios en las especificaciones

Cuando se hacen cambios en las especificaciones de un producto, sea su forma de administración, su forma farmacéutica, su composición o proceso de manufactura, el nuevo producto debería demostrar que es bioequivalente con el producto sobre el que se hicieron las pruebas clínicas de registro, que es el que tiene demostradas características de calidad, seguridad y eficacia.

¿Qué hacemos con un producto genérico?

Cuando un trámite de registro hace referencia a eficacia y/o seguridad de un producto original, ya en el mercado, y comparte formulación e indicaciones, se vuelve compulsivo determinar bioequivalencia y, en caso de demostrarse ésta, intercambiabilidad.

¿Cambio o incorporación de una nueva vía de administración?
Cuando se cambie la ruta de administración, se debería demostrar bioequivalencia, basada en concentraciones plasmáticas (e incluso tisulares, si correspondiera), entre la ruta de referencia (con la que se hicieron todos los estudios y demostraciones de registro) y la nueva ruta.
La realización de pruebas de bioequivalencia requiere una metodología bien definida y que ha sido detallada en guías elaboradas por diferentes instituciones.
La Guía de Bioequivalencia del U.S. Department of Health and Human Services and Drug Administration Center for Veterinary Medicine (CVM), la Guía para Conducir Estudios de Bioequivalencia para productos Veterinarios de la EMA, la Guía VICH GL 52, son algunos ejemplos que detallan metodologías a seguir.
En nuestro país, PROSAIA elaboró una guía basada en recomendaciones internacionales y considerando circunstancias locales. Todas estas guías aportan lineamientos que contribuyen al diseño de protocolos experimentales que, en todos los casos deberán ser presentados a las autoridades regulatorias para su aprobación previamente al inicio de la parte experimental.

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