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¿Cuáles son las ventajas de usar proteínas recombinantes en veterinaria?

La principal restricción para la aplicación de estas tecnologías en animales es el costo asociado a los procesos de producción. Superar este cuello de botella requiere el desarrollo de estrategias alternativas.
Por PROF_ DR_ CLAUDIO PRIETO* 1 de marzo de 2018 - 00:09

Incuestionablemente, la producción de proteínas recombinantes se ha convertido en una realidad gracias al descubrimiento de la tecnología del ADN recombinante en los años setenta.
En la actualidad, los científicos pueden aislar o sintetizar rutinariamente genes y clonarlos en un sistema de expresión adecuado con el propósito de producir la proteína a escala industrial.

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Si bien existe un amplio repertorio de fábricas celulares para producir proteínas recombinantes en forma industrial (bacterias, levaduras, hongos, algas, células de insectos, y células de mamíferos), la bacteria Escherichia coli se convirtió en el caballo de batalla en este campo. Sin embargo, las bacterias no pueden producir algunas proteínas tan eficientemente como sí lo hacen las células animales, siendo las glicoproteínas las proteínas más importantes y relevantes desde el punto de vista terapéutico. La funcionalidad o actividad biológica de las glicoproteínas es dependiente de su interacción con el receptor específico y de la capacidad de la misma de mantenerse en circulación.
El éxito de una terapia basada en el uso de glicoproteínas tiene que ver principalmente con el sistema de expresión celular implementado, el proceso de cultivo desarrollado, la estrategia de purificación y el entorno de excipientes que acompañarán a la estabilidad de la misma.

¿Qué pasa con las proteínas recombinantes en salud animal?
Una búsqueda bibliográfica general revela que uno de los campos más estudiado en este rubro es el sistema endócrino. De hecho, el mercado veterinario dispone de hormonas recombinantes comerciales y grupos de investigación, desarrollo e innovación que están trabajando en su implementación.

Bioreactor. Para el cultivo de células. Bioreactor. Para el cultivo de células.

La reproducción animal (ganadería) es una de las áreas donde la producción de proteína recombinante se usa ampliamente. No obstante, el aumento de la demanda ha sometido al ganado a un mayor estrés, lo cual se traduce en problemas de infertilidad. Por ello, existe una búsqueda constante de nuevas alternativas y tecnologías para incrementar la eficiencia reproductiva.
Las hormonas reproductivas (FSH, LH, CG) tienen un papel crítico en la regulación de la función reproductiva de los machos, el ciclo reproductivo de las hembras y el mantenimiento de la preñez en las madres. En producción animal, estas hormonas se utilizan con dos propósitos opuestos: mejorar la fertilidad en hembras (regulando la ovulación y/o facilitando la implantación embrionaria) y mejorando la calidad de la carne mediante machos esterilizados.
El uso de la gonadotrofina coriónica equina (eCG) se ha convertido en una de las terapias hormonales clave para mejorar la actividad reproductiva en diferentes tipos de ganado. Actualmente la metodología para la obtención de dicha hormona, denominada PMSG (pregnant mare serum gonadotropin, gonadotrofina sérica de yeguas preñadas), involucra el uso de animales (yeguas preñadas), lo que despierta serios cuestionamientos bioéticos. La tecnología basada en el cultivo de células recombinantes de mamíferos permite un producto veterinario con características mejoradas, elevada consistencia y reproducibilidad entre lotes, es libre de contaminantes presentes en el plasma de animales y, por lo tanto, más seguradesde el punto de vista sanitario.
La implementación de este tipo de biotecnologías posee grandes ventajas:
• Desde una óptica bioética: La producción de proteínas en forma recombinante reemplaza el uso de animales y, con ello, elimina las prácticas a los que los mismos se someten para la obtención de la hormona actualmente disponible en el mercado (PMSG, derivada de sangre de yeguas gestantes). Constituye un avance extraordinario para sustituir prácticas primitivas que hoy en día ya se encuentran prohibidas en algunos países, colaborando así a un menor impacto ambiental.
• Desde una óptica técnica: Esta tecnología representa una plataforma innovadora que permite obtener un producto estandarizado, con elevada consistencia y reproducibilidad entre lotes, libre de contaminantes presentes en el plasma de animales y, por lo tanto, más seguro desde el punto de vista sanitario.
El desarrollo de esta tecnología de cultivo en biorreactores, haciendo uso de medio de cultivo libre de suero, mejora la calidad del producto y la ecuación económica del proceso productivo completo. Con estrategias de trabajo, como las desarrolladas en nuestro laboratorio, se puede lograr mayor cantidad de producto en menor tiempo.
Además, la obtención de un producto mediante estas facilita su aprobación por parte de las autoridades regulatorias.
¿Y las vacunas veterinarias?
Otro campo también explorado por el mercado veterinario lo constituyen las vacunas. En relación a las virales, los procesos de fabricación presentan algunas limitaciones específicas vinculadas al sustrato celular utilizado y a la producción, en comparación con otros productos biotecnológicos.
Para ello, frecuentemente se utilizan líneas celulares tales como las células MDCK, VERO, MRC5, BHK, HEK y CHO.
La elección del tipo de célula tiene que ver con el tropismo viral y con el tipo de virus que se desea producir.
Algunas de las desventajas de este modelo de trabajo implican procesos intermitentes de producción, fases de cultivo con material biológico peligroso y con riesgo sanitario, la necesidad de etapas de inactivación viral, y muchas veces la utilización de suero fetal bovino durante el cultivo celular.
Todo esto necesariamente indica un costo operativo de planta significativo.
La producción de vacunas basada en cultivos de células recombinantes productoras de antígenos funcionales reduce al máximo las desventajas anteriormente planteadas. Por tratarse de células que son modificadas por ingeniería molecular para producir el antígeno en forma recombinante, estable y constitutiva, no es necesario manipular microorganismos patógenos, etapas de infección celular, cosecha viral y tratamientos de inactivación viral.
En este sentido, la optimización de este tipo de bioproceso permite además la independencia de sustrato para el anclaje de células, la no utilización de suero fetal bovino y la generación de lotes consistentes y reproducibles.
Uno de los desafíos más importantes del desarrollo científico en el área de las vacunas lo constituye el diseño de partículas autoensamblables compuestas de antígenos recombinantes capaces de imitar una respuesta inmune generada por un patógeno natural.
Estas partículas, denominadas VLPs (Virus-Like Particles), pueden mantener la conformación nativa del antígeno e imitar la estructura natural del virus sin contener material genético viral y por lo tanto no ser infecciosa.
Esta tecnología permite la producción de vacunas sin utilizar los métodos habituales de replicación viral.
Como las VLPs tienen una estructura similar al virus original, pueden provocar una inmunidad humoral más fuerte con cantidades menores de antígeno comparado con las vacunas a microorganismos muertos y/o a subunidades.
Además, como las VLP no contienen material genómico viral, es una vacuna muy segura sin los riesgos asociados con la replicación de virus, inactivación, etc.
Sin embargo, la ventaja más importante de las vacunas a VLPs es que pueden estimular células B, proliferar CD4 e inducir respuestas de linfocitos T citotóxicos. La estimulación de células B por VLPs es lo suficientemente fuerte como para provocar la inducción de anticuerpos IgM independiente de células T. Y esto se debe a que como las VLP se componen de una o más proteínas dispuestas geométricamente en matrices densas y repetitivas, pueden inducir una fuerte respuesta inmune.
Paralelamente, las VLPs pueden inducir respuestas de células T de manera eficiente a través de interacciones con células presentadoras de antígenos, particularmente células dendríticas, en donde las moléculas de MHC II procesan y presentan VLP para la activación de células T cooperadoras. También, las VLPs pueden estimular las células dendríticas para inducir respuestas de linfocitos T citotóxicos más rápidos, fuertes y protectores mediante la presentación de MHC I.
Todas estas características son muy significativas para la industria veterinaria. La tecnología de VLPs hace posible fabricar vacunas de virus peligrosos que solo están aprobadas en instalaciones de barrera de alto nivel, sin riesgos de infección. Por lo tanto, la tecnología de la vacuna a VLPs puede ser una herramienta muy prometedora para la prevención de enfermedades.
Un claro ejemplo de esta importancia lo demuestra el desarrollo en nuestro laboratorio de un candidato vacunal a base de VLPs para la enfermedad de la rabia: enfermedad 100% mortal, en la que mueren entre 60.000 y 70.000 personas al año, principalmente transmitida por perros.
Esta vacuna, desarrollada en nuestro país y actualmente en fase de aprobación, es la tercera generación producida por tecnología de cultivo de células animales recombinantes y en medio de cultivo libre de suero fetal bovino, capaz de inducir la producción de anticuerpos neutralizantes protectivos en los animales vacunados. Además, puede ser producida en plantas sin barreras de contención viral. Esto último no es un dato menor: la rentabilidad es particularmente importante en el contexto de la producción animal, donde los retornos marginales son escasos. Actualmente, la principal restricción para la aplicación de productos recombinantes en animales sigue siendo el costo asociado a los procesos de producción. Superar este cuello de botella requiere el desarrollo de estrategias alternativas para reducir aún más los costos de producción de los productos recombinantes.

* Además, el autor es fundador de Cellargen Biotech SRL, empresa incubada en la Universidad Nacional del Litoral.

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